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La découverte de la possibilité de transférer des acides nucléiques (gènes, siARN, oligonucléotides antisens, ARNm) dans les cellules de mammifères a non seulement permis le développement de formidables outils pour la recherche fondamentale, mais a également ouvert la porte à de nouvelles approches thérapeutiques en médecine humaine. En effet, le transfert de siARN, par exemple, a un avenir extrêmement prometteur dans le traitement de toutes les pathologies où la dégradation spécifique d’un ARN messager permettrait d’obtenir un effet thérapeutique. Ainsi, les maladies cibles pour l’ARN interférence sont aussi bien les cancers que les infections virales ou les maladies génétiques et neuro-dégénératives.

Cependant, ce formidable potentiel thérapeutique ne pourra être pleinement exploité qu’avec l’avènement de vecteurs capables de transférer, de façon efficace, des acides nucléiques vers et dans les cellules cibles. En effet, les acides nucléiques sont des polymères anioniques et, de ce fait, sont incapables de franchir les barrières physiologiques que constituent les membranes cellulaires. Les formulations synthétiques actuellement disponibles et permettant de vectoriser de l’ADN ou des siARNs in vitro ne donnent que des résultats très modestes in vivo. C’est donc un des grands défis actuels de concevoir et de synthétiser des systèmes efficaces et sûrs qui permettent de transférer des acides nucléiques in vivo.

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Une partie des efforts que l’équipe V-SAT développe dans ce domaine porte sur la conception de nouveaux vecteurs de transfert de gènes. Ce sont essentiellement des lipides, polymères et peptides cationiques qui, outre leur capacité à condenser et véhiculer les acides nucléiques, possèdent des propriétés intrinsèques taillées sur mesure de façon à améliorer l’efficacité globale du processus de transfection en répondant à des stimuli intracellulaires (pH, potentiel redox, activité enzymatique).

Ces vecteurs sont ainsi dotés d’activités fusiogènes et/ou endosomolytiques, d’un pouvoir tensio-actif, de propriétés de ciblage… Une attention particulière est portée à leur biodégradabilité. En effet, c’est l’accumulation des vecteurs cationiques dans les cellules et les tissus qui conditionne en grande partie leur toxicité. Cette biodégradabilité doit être prise en compte lors du design de la structure moléculaire du vecteur. Une autre stratégie de vectorisation développée dans l’équipe V-SAT consiste à modifier les acides nucléiques par des groupements spermine, de façon à masquer/neutraliser les charges du polymère anionique et produire des acides nucléiques "auto-transfectants".

Enfin, l’équipe V-SAT s’intéresse également à la vectorisation de protéines et développe divers systèmes à cet effet. L’objectif est de développer des formulations pour améliorer les propriétés pharmacologiques des protéines, et plus particulièrement des anticorps. En parallèle, elle déploie des efforts pour mettre au point des cultures cellulaires en 3 dimensions (dites sphéroïdes). Ce type de culture cellulaire permet, par exemple, de mieux reproduire l’hétérogénéité d’une micro-tumeur et constitue un outils plus performant que les cultures "classiques" pour l’évaluation des systèmes de vectorisation.

Capitalisant sur son savoir-faire en synthèse organique, l’équipe V-SAT développe également une expertise dans le domaine de la conception de marqueurs : marqueurs fluorescents (coumarines, Cy5s…), marqueurs fluorescents avec résolution temporelle (complexes de lanthanides), marqueurs fluorescents dans le proche infrarouge pour les études in vivo (ICG, C-dots…). Dans le cadre de divers programmes de recherches développés en interne ou en collaboration, ces marqueurs sont couplés à des composés bioactifs variés et permettent de mieux appréhender et comprendre certains mécanismes du vivant.